作者山東昌邑市渤維控股2022年債權(quán)：上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院 張維峰 何奔

當(dāng)?shù)貢r間2022年4月17日，在第71屆美國心臟病學(xué)會科學(xué)年會（ACC 2022）山東昌邑市渤維控股2022年債權(quán)的LBCT專場中，來自荷蘭奈梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Radboud University Medical Center）的Tijn P.J. Jansen教授公布了EDIT-CMD研究的結(jié)果。該研究結(jié)果顯示，地爾硫?對心絞痛合并非阻塞性冠脈病變（ANOCA）患者血管舒張功能障礙的療效與安慰劑無異，且對于心絞痛癥狀及生活質(zhì)量的改善同樣不明顯。因此，地爾硫?是否適用于ANOCA治療存在爭議。

研究背景

目前認(rèn)為，ANOCA主要的病理生理機(jī)制為冠脈舒張功能障礙（CVDys），包括心外膜血管/微血管痙攣以及冠脈微循環(huán)功能障礙（CMD）。地爾硫?是相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R推薦的藥物治療方案，然而其對ANOCA的療效尚無可靠的臨床研究證據(jù)。EDIT-CMD研究運(yùn)用CVDys診斷的金標(biāo)準(zhǔn)——冠脈功能學(xué)檢測（CFT）篩選并入組ANOCA患者，旨在評價地爾硫?對患者冠脈舒張功能、心絞痛癥狀以及生活質(zhì)量的療效。

研究設(shè)計

EDIT-CMD研究是一項多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲對照研究。入組標(biāo)準(zhǔn)為：1）慢性心絞痛（至少3個月）山東昌邑市渤維控股2022年債權(quán)；2）冠脈造影檢查未見顯著狹窄，包括狹窄程度< 50%，或狹窄程度50%-70%但無顯著缺血（FFR > 0.80或iFR > 0.89）；3）CFT異常，包括：①乙酰膽堿誘發(fā)冠脈痙攣。其中，心外膜血管痙攣定義為冠脈內(nèi)給藥后血管直徑局限性或彌漫性狹窄≥ 90%，伴心絞痛癥狀發(fā)作，且心電圖至少兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低≥ 0.1mV、或T波改變；微血管痙攣定義為冠脈內(nèi)給藥后心外膜血管直徑無顯著改變，但出現(xiàn)心絞痛癥狀、伴缺血性心電圖改變。②腺苷誘發(fā)CMD。定義為冠脈內(nèi)給藥后檢測冠脈血流儲備（CFR）< 2.0和/或微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）≥ 25。

符合入組條件的患者以1:1比例隨機(jī)分為地爾硫?及安慰劑組。其中，地爾硫?治療劑量為120mg QD，根據(jù)患者血壓、心率，最高可滴定至360mg QD。

主要終點：藥物治療成功，定義為治療后6周至少一項CFT異常指標(biāo)變?yōu)檎?，且原先正常的CFT指標(biāo)未變?yōu)楫惓！?/p>

次要終點包括：治療后6周冠脈痙攣改善、CFR或IMR數(shù)值變化、西雅圖心絞痛量表（SAQ）、加拿大心絞痛分級（CCS）以及生活質(zhì)量評分（RAND-36）。

研究結(jié)果

本研究共納入2019年10月至2021年5月期間、荷蘭3個中心、合計85例ANOCA患者。其中，地爾硫?組41例，安慰劑組44例。

主要終點方面，地爾硫?組中有8例患者達(dá)到治療成功的標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑組中則有10例患者達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（21% vs. 29%， P = 0.46）。

次要終點方面，兩組患者在冠脈痙攣改善比例（10% vs. 8%， P = NS）方面無顯著差異；此外，地爾硫?組治療后CFR和IMR無顯著改善，SAQ評分、CCS分級以及生活質(zhì)量評分方面同樣未體現(xiàn)出優(yōu)勢。

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研究結(jié)論

6周的地爾硫?治療并未顯著改善ANOCA患者冠脈舒張功能、心絞痛癥狀以及生活質(zhì)量。

研究點評

臨床上，約有40%的心絞痛患者行冠脈造影檢查并未提示顯著狹窄，這種情況被稱為ANOCA。ANOCA患者往往表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的心絞痛，且與心血管不良事件同樣密切相關(guān)。近年來，包括《2017冠狀動脈微血管疾病診斷和治療中國專家共識》、《2019歐洲心臟病學(xué)會慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》、《2020歐洲非阻塞性冠脈缺血性疾病專家共識》在內(nèi)的國內(nèi)外權(quán)威指南或?qū)＜夜沧R均推薦非二氫吡啶類鈣拮抗劑作為ANOCA的治療藥物之一。然而相關(guān)臨床證據(jù)多為小樣本觀察性研究，缺乏足夠統(tǒng)計學(xué)效力的證據(jù)支持。EDIT-CMD研究是首個評價地爾硫?對ANOCA療效的前瞻性、隨機(jī)雙盲對照研究，通過CVDys診斷的金標(biāo)準(zhǔn)——CFT對患者治療6周后進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)地爾硫?相較于安慰劑并未顯著改善ANOCA患者的冠脈舒張功能、心絞痛癥狀以及生活質(zhì)量。該研究結(jié)果的問世，不僅顛覆了我們對地爾硫?療效的傳統(tǒng)認(rèn)知，更對其在ANOCA中的應(yīng)用提出了質(zhì)疑，甚至可能影響未來相關(guān)指南及專家共識推薦意見的制定。

然而，該研究中仍然存在的一些問題值得我們?nèi)ニ伎己腕w會。首先，盡管EDIT-CMD研究是一個多中心的臨床研究，但入組患者樣本量也僅有85例。不僅如此，研究過程中有11例患者因癥狀反復(fù)或自身醫(yī)院等原因退出研究，其中安慰劑組達(dá)到9例，這無疑對結(jié)論的統(tǒng)計學(xué)效力產(chǎn)生一定的影響。其次，該研究的療效評估時間點為6周，地爾硫?對ANOCA患者的長期療效如何，是否優(yōu)于安慰劑，這些問題同樣值得進(jìn)一步探討。此外，研究中還有一個發(fā)現(xiàn)值得玩味。在存在心外膜血管痙攣的亞組患者中，地爾硫?治療后有47%的患者心外膜血管痙攣得到改善，遠(yuǎn)高于安慰劑組的6%（ P = 0.006），且在SAQ評分改善方面同樣得到體現(xiàn)。該結(jié)果在一定程度上給我們提示，對于合并心外膜血管痙攣的ANOCA患者，地爾硫?仍不失為一種較為可靠的、能夠改善患者心絞痛癥狀的藥物治療方案。

專家簡介

何奔，上海市胸科醫(yī)院心內(nèi)科主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，二級教授，上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，國家衛(wèi)生計生委有突出貢獻(xiàn)中青年專家。

在冠心病、高血壓、心律失常、結(jié)構(gòu)性心臟病、心力衰竭等具有豐富的診治經(jīng)驗，尤其擅長各種高難度冠心病的介入治療，對冠脈搭橋術(shù)后橋血管病變、慢性完全閉塞病變、左主干病變和分叉病變等復(fù)雜病變有豐富的手術(shù)經(jīng)驗；對各種心血管疑難疾病的診斷與治療頗有心得。近年來致力于房顫的左心耳封堵治療，是滬上首位全球左心耳封堵帶教導(dǎo)師。

現(xiàn)任美國心臟學(xué)院專家會員（FACC），歐洲心臟學(xué)院專家會員（FESC），美國心臟造影與介入學(xué)會專家會員（FSCAI），中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會全國常委，中國心血管醫(yī)師協(xié)會全國常委，中國研究型醫(yī)院學(xué)會心血管循證與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生協(xié)會心血管專業(yè)委員會副主任委員，上海醫(yī)學(xué)會理事兼上海市心血管病學(xué)會副主任委員。上海市十佳醫(yī)生、上海市五一勞動獎?wù)芦@得者。

近年來共主持包括國家自然基金重點項目在內(nèi)的多項國家級科研攻關(guān)項目。以第一或通訊作者身份發(fā)表SCI收錄全文論文80多篇，總影響因子400多分，論文被引用的H指數(shù)達(dá)35分。先后編寫大型學(xué)術(shù)專著30余部。先后帶領(lǐng)團(tuán)隊獲得上海醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步一等獎、教育部科技進(jìn)步一等獎等各種省部級科技獎項多項，個人獲評上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人。

張維峰，醫(yī)學(xué)博士，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院心內(nèi)科主治醫(yī)師，美國心臟病學(xué)會培訓(xùn)會員（FIT）。擅長冠心病、心力衰竭、高血壓等疾病診療與冠脈介入治療。以第一作者或共同作者身份發(fā)表SCI、核心期刊論著等近10篇，多次參加國內(nèi)外大型學(xué)術(shù)會議口頭交流。先后主持或參與國家級、市局級等課題多項，入選上海市科學(xué)技術(shù)委員會青年科技英才“揚(yáng)帆計劃”。

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